A J O V Y

Štúdia z reálnej praxe, nedávno uverejnená v časopise The Journal of Headache and Pain, popisuje adherenciu a perzistenciu k liečbe fremanezumabom v americkej populácii pacientov s migrénou. Štúdia taktiež hodnotí zníženie akútnej (úľavovej) a inej preventívnej medikácie proti migréne. Zaoberá sa tiež najčastejšími komorbiditami: depresiou, úzkosťou a hypertenziou.

Cieľom retrospektívnej štúdie na základe údajov z reálnej praxe (real world data) bolo zistiť, ako v liečbe pokračujú pacienti, ktorým bol predpísaný fremanezumab (po jeho registrácii).

Dáta pre túto štúdiu boli získané z databázy Veradigm Health Insights, ktorá zhromažďuje údaje získané prostredníctvom ambulantných elektronických zdravotných záznamov (EHR) Allscripts od viac ako 120 000 poskytovateľov zdravotnej starostlivosti vo všetkých 50 štátoch USA.

Štúdia hodnotila v období od 1. januára 2014 do 30. júna 2019 takmer 1 000 pacientov starších ako 18 rokov, u ktorých bola aspoň raz stanovená diagnóza migréna a ktorí v období od 1. septembra do 31. decembra 2018 mali záznam o preskripcii fremanezumabu a o aspoň jednej jeho aplikácii (štvrťročne: n = 186; mesačne: n = 801). Z 987 pacientov v sledovanej populácii ich 60,2 % (n = 594) prekonalo epizodickú migrénu (EM) a 39,8 % (n = 393) pacientov trpelo na chronickú migrénu (CM).

Štúdia sa zaoberala hodnotením pacientov ohľadom prístupu k terapii, vrátane adherencie, perzistencie a užívania ďalších predpísaných akútnych a preventívnych liekov proti migréne. Adherencia bola kvantifikovaná ako podiel počtu dní, kedy mal pacient fremanezumab u seba (proportion of days covered, PDC), a ako podiel počtu dní, kedy sa mohla uskutočniť liečba fremanezumabom (medication possession ratio, MPR). Druhý parameter zohľadňuje predčasné vyzdvihnutie lieku, ktorý je použitý až po vypotrebovaní lieku z minulej preskripcie. Skutočnú aplikáciu fremanezumabu však nebolo možné na základe dostupných údajov posúdiť.

Pacienti boli klasifikovaní ako vysoko adherentní, pokiaľ mali PDC a/alebo MPR ≥ 80 %. V subanalýzach boli hodnotené aj klinické výsledky u pacientov s komorbiditami. Väčšinu pacientov tvorili ženy (n = 842; 85,3 %), najčastejšími komorbiditami boli depresie (n = 143; 14,5 %), úzkosť (n = 152; 15,4 %]) a hypertenzia (n = 115; 11,7 %).

Adherencia a perzistencia k liečbe fremanezumabom

Celkovo bola adherencia k liečbe fremanezumabom vysoká s priemernou PDC 86,1 % (±24,3 %) a s priemernou MPR 88,7 % (±23,0 %) šesť mesiacov po zahájení liečby. Celkovo u 738 (74,8 %) a 780 (79,0 %) pacientov bola klasifikovaná vysoká adherencia podľa PDC (≥ 80 %) a MPR (≥ 80 %). Priemerná doba perzistencie bola 157,5 (±46,5) dňa, pričom 814 (82,5 %) pacientov zotrvávalo v liečbe dlhšie ako tri mesiace a 746 (75,6 %) pacientov dlhšie ako šesť mesiacov. Celkovo 216 (21,9 %) pacientov ukončilo liečbu fremanezumabom do šiestich mesiacov po prvej aplikácii, pričom 99 (45,8 %) pacientov prešlo na alternatívnu preventívnu medikáciu, z toho 95 (44,0 %) pacientov prešlo na inú triedu preventívnej medikácie.

Priemerné PDC a MPR u fremanezumabu aplikovaného mesačne boli 84,9 % (±25,3 %) a 87,9 % (±23,9 %). Celkovo bola u 584 (72,9 %) pacientov klasifikovaná vysoká miera adherencie podľa PDC (≥ 80 %) a u 623 (77,8 %) pacientov podľa MPR (≥ 80 %).

Priemerná PDC a MPR u fremanezumabu aplikovaného štvrťročne bola 91,3 % (±18,3 %) a 92,2 % (±18,2 %), respektíve u 154 (82,8 %) pacientov bola klasifikovaná vysoká adherencia podľa PDC (≥ 80 %) a u 157 (84,4 %) pacientov podľa MPR (≥ 80 %; graf1 ). Šesťmesačná adherencia bola štatisticky významne vyššia u pacientov, dostávajúcich štvrťročnú liečbu fremanezumabom oproti mesačnej (p ≤ 0,006).

Podobne priemerná miera perzistencie bola štatisticky významne vyššia u pacientov na štvrťročnej liečbe oproti liečbe mesačnej (82,8 % vs. 73,9 %; p = 0,011). Pacienti prerušovali štvrťročnú liečbu fremanezumabom menej často ako mesačnú (štvrťročná aplikácia: 15,6 %; n = 29; mesačná aplikácia: 23,3 % n = 187; p = 0,021).

Akútna a preventívna medikácia

Po zahájení liečby fremanezumabom došlo u pacientov, ktorí sa liečili dlhšie ako šesť mesiacov, k významnému zníženiu priemerného mesačného počtu predpísaných liekov na akútnu a preventívnu liečbu migrény oproti východiskovej hodnote (p < 0,001).

U 746 pacientov, klasifikovaných ako perzistentní po dobu viac ako šesť mesiacov bolo pri liečbe nesteroidnými antireumatikami (NSAID) pozorované významné zníženie priemerného počtu liekov (za mesiac) proti akútnej migréne (východisková hodnota: 0,39 [±0,95] vs. 0,30 [±0,78], p = 0,010). V priemernom mesačnom počte všetkých predpísaných akútnych medikácií neboli pozorované žiadne významné zmeny (východisková hodnota: 1,89 [±2,86] vs. 1,87 [±2,65]; p = 0,816).

Bolo pozorované významné zníženie priemerného mesačného počtu antidepresív z preventívnej indikácie (východisková hodnota: 0,62 [±1,21] vs. 0,48 [±1,02]; p = 0,002).

Pri ďalšej analýze po jednotlivých mesiacoch bolo pozorované významné zníženie tak priemerného mesačného počtu predpísaných akútnych liekov (v každom mesačnom časovom bode; všetko p < 0,001), ako aj mesačného priemerného počtu preventívnych nešpecifických liekov (všetko p < 0,001). Významný pokles preskripcie bol pozorovaný vo všetkých kategóriách akútnej medikácie (triptány, námelové alkaloidy, NSAID analgetiká, opioidné analgetiká) aj preventívne (antikonvulzíva/antiepileptiká, antihypertenzíva, antidepresíva, onabotulinumtoxín A). Pokles bol hodnotený pri mesačnej analýze v porovnaní s obdobím pred zahájením liečby fremanezumabom.

Analýzy podskupín

Migréna s komorbidnou depresiou 

U podskupiny pacientov s komorbidnou depresiou (n = 172) v priemernom veku 46,7 (±13,5) roka a s priemerným skóre Quan–Charlson indexu komorbidity 0,63 (±1,15) došlo k významnému zníženiu preskripcie antidepresív (východisková hodnota: 118 [68,6 %] vs. 97 [56,4 %]; p = 0,003).

Migréna s komorbidnou úzkosťou 

V podskupine pacientov s komorbidnou úzkosťou (n = 180) v priemernom veku 44,7 (±13,3] roka a s priemerným skóre Quan–Charlson indexu komorbidity 0,49 (±0,93) významne poklesla preskripcia anxiolytík u perzistentných pacientov (východiskový stav: 99 [55,0 %] vs. 85 [47,2 %], p = 0,037).

Migréna s komorbidnou hypertenziou 

Pacienti v podskupine komorbidnej hypertenzie (n = 142) boli starší v priemernom veku 54,0 [±12,0] rokov ako celková študijná populácia. Navyše priemerné skóre Quan–Charlson indexu komorbidity bolo vyššie (0,92 ± 1,32). Boli pozorované nesignifikantné zmeny v priemernom systolickom krvnom tlaku (východisková hodnota: 127,3 [±15,0] vs. 127,0 [± 14,6]; p = 0,8374) a diastolickom krvnom tlaku (východisková hodnota: 78,4 [±10,0] vs. 77,8 [±10,6]; p = 0,562).

Diskusia 

V tejto štúdii reálnej praxe pacienti s migrénou, ktorí zahájili preventívnu liečbu fremanezumabom, vykazovali vysokú adherenciu a perzistenciu; miera adherencie aj perzistencie bola vyššia u pacientov, ktorí dostávali štvrťročnú liečbu fremanezumabom, oproti pacientom s mesačnou liečbou fremanezumabom. Štatisticky významné zníženie akútnej a preventívnej medikácie bolo pozorované u pacientov, ktorí zotrvali na liečbe fremanezumabom. Podobný prínos v zmysle zníženej preskripcie antidepresív a anxiolytík bol pozorovaný u podskupín pacientov s migrénou s komorbidnou depresiou a úzkosťou.

Adherencia k perorálnej medikácii proti migréne (definovaná ako rozsah, v ktorom pacient dodržuje pokyny ohľadom odporúčaného intervalu a dávkovania) a perzistencia (definovaná ako doba trvania od zahájenia do ukončenia liečby) boli premenlivé a nízke.

V systematickom prehľade (na základa observačných štúdií) sa adherencia k perorálnej preventívnej liečbe po šiestich mesiacoch pohybovala od 21 do 80 % a perzistencia od 19 do 79 %. Súhrnná perzistencia z randomizovaných kontrolovaných štúdií s propranololom, amitriptylínom a topiramátom vykazovala mieru 77 %, 55 % a 57 % v 16. až 26. týždni. Nízka miera adherencie ďalej súvisí s horšími klinickými výsledkami a s vyššími nákladmi na zdravotnú starostlivosť.

Nedostatočná účinnosť a nežiaduce účinky sú dvomi najčastejšími príčinami prerušenia perorálnej preventívnej liečby migrény. V tejto súvislosti sú pozoruhodné výsledky tejto štúdie, podľa ktorej je približne 75–80 % pacientov po šiestich mesiacoch adherentných k liečbe fremanezumabom, so štatisticky významne vyššou adherenciou pri štvrťročnom dávkovaní oproti mesačnému dávkovaniu. Predchádzajúce štúdie ukázali, že flexibilné dávkovanie, možnosť voľby liečby a komunikácie medzi lekárom a pacientom môžu podporiť adherenciu k liečbe. Preferencia dávkovacích režimov môže poskytnúť pocit kontroly nad voľbou liečby a môže zvýšiť adherenciu k liečbe. Tieto výsledky potvrdzujú, že adherencia k liečbe bola mierne lepšia pri štvrťročnom dávkovaní oproti mesačnému dávkovaniu fremanezumabu. Tieto výsledky môžu súvisieť s preferenciami pacientov, ako sa pozorovalo v predchádzajúcich štúdiách, kde viac pacientov s migrénou preferovalo štvrťročné dávkovanie fremanezumabu pred mesačným podávaním. Údaje dokumentované v štúdii sa vzťahujú na aplikáciu pomocou predplnených injekčných striekačiek. Ďalším potenciálom pre zlepšenie miery adherencie a perzistencie je zavedenie autoinjektoru/predplneného pera.

Nadmerné užívanie liekov u pacientov s migrénou môže viesť k horšej kvalite života a vyšším ekonomickým nákladom. Zníženie súbežného užívania liekov, najmä akútnej úľavovej medikácie (ktoré sa dá považovať za signál počtu dní v mesiaci s migrénou), je dôležitým cieľom stratégie preventívnej liečby migrény. Medzi pacientami, ktorí zotrvali na liečbe fremanezumabom, sa užívanie akútnej medikácie počas šesťmesačného obdobia sledovania významne znížilo. Predchádzajúca post hoc analýza podskupín štúdia HALO CM zistila, že značný podiel pacientov s nadmerným užívaním akútnej medikácie prestal po 12 týždňoch liečby fremanezumabom medikáciu nadmerne užívať: štvrťročne fremanezumab 55,2 % (p = 0,0389); mesačne fremanezumab 60,6 % (p = 0,0024) oproti placebu 46,3 %. Výsledky štúdie FOCUS ďalej ukázali, že liečba fremanezumabom po dobu 12 týždňov viedla ku zníženiu priemerného mesačného počtu dní užívania akejkoľvek akútnej medikácie proti migréne v porovnaní s placebom (štvrťročne fremanezumab –3,1 [p < 0,0001], fremanezumab mesačne –3,4 [p < 0,0001]).

Závery súčasnej štúdie z reálnej praxe sú podobné tým, ku ktorým dospeli klinické štúdie, a prispievajú k rastúcemu množstvu dôkazov o vplyve liečby fremanezumabom na pokles užívania súbežnej medikácie. Okrem nadmerného užívania liekov sa preukázalo, že s migrénou súvisia aj komorbidity, vrátane depresie a úzkosti, a je známe, že nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života a zvyšujú náklady na zdravotnú starostlivosť. V post hoc analýze podskupín štúdie HALO CM vykázali pacienti s CM a komorbidnou depresiou, liečení fremanezumabom, signifikantné zníženie počtu dní migrény za mesiac a záťaže depresiou Výsledky tejto štúdie z reálnej praxe ukázali významné zníženie preskripcie antidepresív a anxiolytík a potvrdzujú, že fremanezumab ponúka klinicky významné prínosy u subpopulácií s ťažko liečiteľnou migrénou.

Existujú špekulatívne obavy ohľadom potenciálnych kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov, spojených s anti-CGRP prípravkami, pretože CGRP môže pôsobiť ako vazodilatans. Z klinických štúdií s anti-CGRP prípravkami však neboli hlásené žiadne závažné kardiovaskulárne nežiaduce príhody. V poslednom čase uverejnené závery postmarketingovej štúdie hodnotiace bezpečnostný profil erenumabu spomínajú možnosť zvýšenia krvného tlaku. Preto boli skúmané zmeny krvného tlaku u pacientov s komorbidnou hypertenziou, ktorí boli liečení fremanezumabom. V štúdii reálnej praxe u podskupiny pacientov s komorbidnou hypertenziou po liečbe fremanezumabom sa zistilo mierne zníženie (nesignifikantné) krvného tlaku.

Zdroj: Krasenbaum LJ, et al. A real‑world study of acute and preventive medication use, adherence, and persistence in patients prescribed fremanezumab in the United States. J Headache Pain 2022;23:54. doi.org/10.1186/s10194-022-01413-z.