A J O V Y

Zhrnutie

Novotná I. Bolesti hlavy ‒ nové možnosti profylaxie. Remedia 2020; 30: 317–320.

Bolesti hlavy sú častým bremenom, s ktorým sa počas života stretáva prakticky každý. Podrobne sú rôzne typy bolestí hlavy popísané prostredníctvom klasifikácie Medzinárodnej spoločnosti pre bolesti hlavy (International Headache Society). Rámcovo rozlišujeme bolesti primárne, ktorých typickým predstaviteľom je migréna (a jej formy), a sekundárne, kde je bolesť hlavy príznakom iného ochorenia. V bežnej praxi je zásadným krokom práve rozlíšenie bolestí na primárne a sekundárne (symptomatické). Na základe anamnézy, po vylúčení možných sekundárnych príčin a pri normálnych výsledkoch pomocných vyšetrení sa dá povedať, že ide o primárnu bolesť hlavy, a môžeme zodpovedne zvoliť správnu liečbu. Terapeutické postupy v liečbe primárnej a sekundárnej bolesti hlavy môžu byť diametrálne odlišné. Liečba by mala byť účinná, volená s jasným cieľom. Predĺženie, spôsobené nedostatočným efektom zvolenej medikácie predlžuje ťažkosti, čo má negatívny vplyv na psychiku a osobný život pacienta, ale tiež socioekonomické dopady priame a nepriame. V terapii bolestí hlavy volíme lieky na zvládnutie akútnych bolestí a súvisiacich komplikácií, prípadne liečbu profylaktickú, ev. podpornú psychoterapiu.

Kľúčové slová: bolesť hlavy primárna ‒ klasifikácia ‒ liečba akútna ‒ profylaxia.

MUDr. Irena Novotná

I. neurologická klinika, Centrum pre diagnostiku a liečbu bolestí hlavy, FN u sv. Anny v Brne

Migréna a súčasné terapeutické možnosti

Bolesti hlavy všeobecne delíme na primárne (predovšetkým migréna a jej formy) a sekundárne, pri ktorých je bolesť hlavy príznakom iného ochorenia. Migréna ako najčastejší typ primárnej bolesti hlavy je definovaná ako neurovaskulárne ochorenie prejavujúce sa bolesťou hlavy so sprievodnými príznakmi. V patofyziológii hrá hlavnú úlohu aktivácia trigeminovaskulárneho systému s uvoľnením vazoaktívnych neuropeptidov, ktoré modulujú tonus ciev a prenos bolesti. Na migrénu trpí približne 12 % populácie. Ochorenie sa môže vyskytovať už od detského veku. Do puberty sú v prevahe chlapci, celoživotne sú viac postihnuté ženy. Najväčšia frekvencia záchvatov sa objavuje vo veku medzi 25–40 rokmi, t.j. v období najaktívnejšieho života [1].

Delenie bolestí hlavy vychádza z klasifikácie ICHD‑3 (International Classification of Headache Disorders) z januára 2018 podľa Medzinárodnej spoločnosti pre bolesti hlavy (International Headache Society, IHS), kde je uvedená migréna bez aury s výskytom 75 %, migréna s aurou 25 %, podľa frekvencie záchvatov potom rozlišujeme epizodickú a chronickú migrénu, podľa súvisiacich komplikácií ochorenia status migrenosus, perzistujúcu auru bez infarktu a migrenózny infarkt [2].

Za provokačné faktory migrény sú považované geneticky dané predispozície, vonkajšie a vnútorné stimuly, stres, atmosférické vplyvy, fajčenie, alkohol a hormonálne zmeny. Stanovenie diagnózy je založené na podrobnom neurologickom vyšetrení a na výsledkoch pomocných vyšetrení, najmä zobrazovacích (magnetická rezonancia [MR] mozgu, prípadne angiografia). Objektívne neurologické vyšetrenie a výsledky pomocných vyšetrení u migrény musia byť normálne [1].

Terapiu migrény volíme buď nefarmakologickú, k vylúčeniu či ovplyvneniu identifikovaných provokujúcich faktorov, alebo farmakologickú. V liečbe akútneho záchvatu je základom úspechu podať účinný liek čo najskôr od vzniku ťažkostí a v dostatočnej dávke. Pokiaľ je bolesť spojená s nauzeou alebo zvracaním, je vhodné na úvod podať antiemetikum alebo prokinetikum.

Liečba nešpecifická je vhodná u ľahkých foriem migrény, kedy podávame jednoduché analgetiká, spazmolytické kompozitné analgetiká (metamizol a pitofenon) alebo nesteroidné antiflogistiká (deriváty kyseliny octovej, deriváty kyseliny propionovej). Výhodná je aplikácia rozpustných foriem alebo foriem s rýchlym nástupom účinku, aby sa rýchlo dosiahla účinná plazmatická koncentrácia lieku.

Špecifickú liečbu predstavujú triptány, ktoré znamenajú zásadný posun v terapii akútneho migrenózneho záchvatu u chorých so stredne ťažkými a ťažkými atakmi migrény. Triptán je silný a selektívny antagonista receptorov 5‑HT1B a 5‑HT1D, účinný u rôznych foriem migrény, ktorý efektívne pôsobí aj u už prebiehajúceho záchvatu. Vyvoláva selektívnu vazokonstrikciu kraniálnych ciev, má rýchlu absorpciu po perorálnom podaní a lineárnu farmakokinetiku. Pri protrahovanom záchvate (status migrenosus), kedy nie je dostatočný efekt medikácie, bolesť trvá viac ako 72 hodín a chorý býva významne schvátený, používame zásadne parenterálnu liečbu [3].

Profylaktická liečba

Terapia migrény – profylaxia ‒ je indikovaná v prípade, ak má pacient viac ako štyri migrenózne ataky za mesiac, protrahované, s nedostatočnou odpoveďou na užívanú akútnu medikáciu. Podávanie musí byť dlhodobé, niekoľko mesiacov. Pri krátkodobom užívaní sa nedá efekt spoľahlivo posúdiť. Cieľom profylaxie je zníženie intenzity a frekvencie migrenóznych záchvatov, skrátenie času ich trvania, potlačenie sprievodných príznakov (nauzea, fotofóbia), zníženie spotreby akútnej medikácie, redukcia rizika nadmerného užívania analgetík a triptánov, zabránenie progresie choroby u disponovaných pacientov, pokles nákladov na liečbu migrény a zlepšenie kvality života pacientov.

Pri výbere vhodného profylaktika sa riadime danými odoporúčaniami: metoprolol podávame v úvodnej dávke 50‒200 mg/deň, topiramát 25‒100 mg/deň, valproát 500‒1 800 mg/deň, bisoprolol 5‒10 mg/deň, amitriptylín 10‒50 mg/deň alebo venlafaxín v dávke 75‒150 mg/deň. Ďalej prihliadame na komorbidity a vek pacienta. Liek titrujeme do individuálne účinnej dávky, sledujeme jeho účinnosť a znášanlivosť, pri nedostatočnom efekte zameníme za liek z inej liekovej skupiny. Profylaxiu treba podávať dostatočne dlho a v dostatočnej individuálne tolerovanej dávke. Uvedené profylaktiká však majú nešpecifický mechanizmus účinku, účinnosť nepresahuje 50 %, čím sa znižuje compliance pacienta a narastá nedôvera k ďalšiemu profylaktiku [4].

Novú možnosť profylaktickej liečby migrény predstavuje ovplyvnenie CGRP (calcitonin gene related peptide) alebo jeho receptorov. CGRP je neuropeptid, ktorý sa vyskytuje v centrálnom aj periférnom nervovom systéme, napr. v trigeminálnom gangliu. Priamo sa zúčastňuje na rozvoji migrenózneho záchvatu, má silný vazodilatačný účinok a podieľa sa na rozvoji sterilného perivaskulárneho zápalu. Jeho koncentrácia v sére je u chorých s migrénou vyššia ako u osôb, ktoré na migrénu netrpia. Uvoľnenie CGRP vedie k rozvoju migrenózneho záchvatu.

Nové lieky v profylaxii (a liečbe) migrény predstavujú zlom. Ide o monoklonálne protilátky proti CGRP (fremanezumab, galkanezumab, eptinezumab) alebo receptoru CGRP (erenumab). Vyznačujú sa vysokou špecificitou, nízkou toxicitou, nemajú žiadne interakcie, majú dlhý biologický polčas (fremanezumab až 45 dní). Lieky sú indikované u pacientov s epizodickou a chronickou migrénou, so stredne ťažkým a ťažkým priebehom ochorenia. Bezpečnosť a účinnosť nových monoklonálnych protilátok bola preukázaná v niekoľkých klinických štúdiách. Výhodou je ich jednoduché subkutánne podanie, liek si môže aplikovať chorý sám po odbornom zaškolení. Na českom trhu je k dispozícii erenumab, humánny blokátor receptora CGRP, a fremanezumab, blokátor ligandu CGRP. Pri týchto liekoch neboli zistené žiadne interakcie, z nežiaducich udalostí sú hlásené lokálne reakcie v mieste vpichu či svalové bolesti. Uvedené monoklonálne protilátky sa neodporúča užívať v tehotenstve a počas dojčenia [5].

Štúdia FOCUS s fremanezumabom

Pred uvedením do klinickej praxe bol fremanezumab testovaný okrem iného v štúdii fázy III FOCUS. Primárnym cieľovým ukazovateľom tohto klinického hodnotenia bolo zníženie priemerného počtu dní s migrénou za mesiac v priebehu 12 týždňov podávania študovanej látky oproti vstupnej hodnote. Podmienkou zaradenia do štúdie bola chronická alebo epizodická migréna, ktorá sa rozvinula do veku 50 rokov a trvala najmenej jeden rok, a zlyhanie predchádzajúcej liečby najmenej dvoma profylaktikami.

FOCUS bola koncipovaná ako multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy IIIb v trvaní 12 týždňov s následným šesťmesačným sledovaním responderov po ukončení aplikácie účinnej látky. Celkovo 837 pacientov bolo randomizovaných do troch skupín: s aplikáciou jednej dávky fremanezumabu 675 mg, s aplikáciou troch dávok 225 mg v mesačných intervaloch a do skupiny s placebom. Po 12 týždňoch podávania fremanezumabu poklesol priemerný počet dní s migrénou v skupine s aplikáciou raz mesačne z 8,9 na 4,9 a v skupine s jednorazovým podaním z 9,3 na 5,3. Počet responderov bol po 12 týždňoch 34 % pri oboch dávkach fremanezumabu, v skupine s placebom bol 9 %. Bol preukázaný rýchly nástup účinku, za mesiac od podania prvej dávky bol zaznamenaný pokles počtu dní s migrénou o 3,5, resp. 3,6 oproti placebu. Počet dní s užitím akútnej medikácie poklesol o 3,4, resp. 3,1 v porovnaní s placebom. Znížila sa intenzita a frekvencia sprievodných prejavov bolestí hlavy (vomitus, foto‑ a fonofóbia). Fremanezumab tak preukázal účinnosť a dobrú znášanlivosť v profylaktickej liečbe migrény u pacientov s refraktérnou formou ochorenia.

Z nežiaducich reakcií boli hlásené vo všetkých skupinách erytém a indurácia v mieste vpichu a nazofaryngitída [6,7].

Skúsenosti z klinickej praxe

Dobrú skúsenosť s liečbou fremanezumabom potvrdzuje kazuistika pacientky, liečenej na pracovisku I. neurologickej kliniky v Brne. Pacientka, narodená v roku 1979, trpí na migrenózne bolesti hlavy približne od roku 2003. V úvode záchvatu pociťuje neurčitú bolesť hlavy, tlak za pravým okom, postupne sa bolesť rozširuje do celej pravej polovice hlavy. V pokoji je bolesť skôr tupá, pri pohybe dochádza ku zhoršeniu, pri rozvinutom záchvate je až tepavá, s vegetatívnym sprievodom. Frekvencia atakov narastá, pacientka akcentuje ťažkosti od roku 2019, kedy sa bolesť objavuje až osemkrát v mesiaci a klesá efekt triptánov.

Pacientka je sledovaná neurológom v mieste bydliska, podstúpila vyšetrenie vrátane MR mozgu. V rámci profylaxie užívala valproát (Convulex) po dobu šesť mesiacov s dočasným miernym účinkom na zníženie frekvencie atakov, ďalej topiramát (Topamax), ktorého podávanie však bolo nevyhnutné po štyroch mesiacoch ukončiť kvôli tŕpnutiu dolných končatín, spomaleným reakciám a zhoršeniu vízu. Amitriptylín rovnako pacientka nebola schopná dlhodobo užívať pre útlm bežných aktivít, jeho užívanie prerušila po dvoch týždňoch. Veľa rokov bola pacientka bez profylaktickej liečby, lebo k nej stratila dôveru. V roku 2019, kedy došlo k nárastu počtu záchvatov, bola u pacientky zahájená liečba gabapentinom, ktorého dávka bola postupne zvyšovaná na 300‑0‑600 mg denne. U pacientky však došlo len k miernemu poklesu intenzity bolesti a po deviatich mesiacoch bolo podávanie lieku ukončené.

Po dohode s pacientkou bol aplikovaný fremanezumab od februára 2020 v troch po sebe nasledujúcich mesiacoch. Frekvencia záchvatov bola podľa kontroly v januári toho roku sedem dní s bolesťou a užitím triptánov, vo februári štyri dni s bolesťou a triptánmi, v marci jeden deň s bolesťou a bez triptánov, v apríli jeden deň s bolesťou a triptánmi. Nežiaduce prejavy neudávala pacientka žiadne, cíti sa veľmi spokojná.

Záver

Bolesť hlavy je častým a len zdanlivo banálnym problémom, ktorému treba venovať primeranú pozornosť. Základom je dôkladná anamnéza, diferenciálna diagnostika a vyšetrenie s cieľom odlíšiť primárnu a sekundárnu bolesť hlavy. Pokiaľ sa u chorej osoby zmení charakter, frekvencia alebo priebeh doterajších bolestí, vytratí sa efekt doposiaľ užívanej medikácie alebo sa objavia nové symptómy (porucha vízu, hybnosti atď.), treba diagnózu opakovane prehodnocovať. Rovnako dôkladne musíme sledovať nadmerné užívanie akútnej medikácie a rozvoj závislosti od liekov, nežiaduce účinky a interakciu s inými liekmi, ktoré pacient užíva.

Pri refraktérnom priebehu migrény je vhodné odoslať pacienta včas do poradne pre bolesti hlavy, za účelom voľby vhodného profylaktika. Nádej pre takto chorých predstavujú nové profylaktiká ‒ prípravky biologickej liečby. Tieto lieky sú v Českej republike indikované a predpisované v centrách pre diagnostiku a liečbu bolestí hlavy. Ide o liečbu nákladnú, avšak účinnú, čo vedie v prvom rade k zásadnému zlepšeniu kvality života pacientov, sekundárne k zmierneniu priamych aj nepriamych socioekonomických dopadov.

Literatúra

[1] Kotas R. Bolesti hlavy v klinické praxi. Praha: Maxdorf, 2015, 312 s.

[2] Headache Classification Commitee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018; 38: 1‒211.

[3] Novotná I. Farmakoterapie bolestí hlavy, zejména migrény. Prakt Lékáren 2013; 9: 53‒56.

[4] Nežádal T. Chronická migréna. Neurol praxi 2019; 20: 115‒120.

[5] Grünermelová M, Nežádal T. Terapeutická doporučení pro profylaktickou léčbu migrény a podávání anti‑CGRP monoklonálních protilátek. Remedia 2020; 30: 54‒59.

[6] Ferrari MD, Diener HC, Ning X, et al. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b trial [published correction appears in Lancet 2019 Oct 29]. Lancet 2019; 394: 1030‒1040.

[7] Zafarová Z. Fremanezumab prokázal účinnost a dobrou snášenlivost u pacientů s obtížně léčitelnou migrénou, u nichž selhala předchozí léčba 2–4 třídami antimigrenik. Neurol praxi 2019; 20: 401‒405.

Zdroj:  Remedia neurológia, Zaostrené M&M Days, 2020