Cookies

Náš web potrebuje na prispôsobenie obsahu a analýzu návštevnosti váš súhlas. Súhlas vyjadríte kliknutím na tlačidlo "OK". Viac informácií
Svoj súhlas môžete odmietnuť tu.

Aktuality, z kongresov

Dopady migrény v Európe ‒ zásadná úloha inovatívnej liečby

Epidemiologické údaje o záťaži, ktorú migréna spôsobuje nielen chorým, ale aj celej spoločnosti, a nové možnosti liečby, ktoré prináša objav monoklonálnej protilátky anti-CGRP, boli predmetom vzdelávacieho sympózia, podporeného spoločnosťou Teva. To sa konalo 31. mája v Aténach v rámci 13. kongresu Európskej spoločnosti pre diagnostiku a liečbu bolesti hlavy (EHF). Boli tu prezentované aj nové vedecké dôkazy o účinnosti a bezpečnosti terapie fremanezumabom v liečbe epizodickej a chronickej migrény, ako aj jeho efektivita v rámci profylaxie. Po prvý raz zverejnené údaje štúdie FOCUS práve tu odštartovali začiatok novej etapy liečby tohto ochorenia.

Migréna je neurologické ochorenie, zásadne ovplyvňujúce kvalitu života chorých. K jej príznakom okrem atakov bolesti hlavy patrí nevoľnosť a zvracanie, poruchy videnia, fotofóbia či fonofóbia. Globálne trpí na migrénu viac ako miliarda ľudí. Len v Európe sa s týmto ochorením stretlo 136 miliónov pacientov, a stáva sa tak jednou z hlavných príčin invalidity v krajinách EÚ s podstatnou ekonomickou a spoločenskou záťažou. Avšak nedávne zavedenie monoklonálnych protilátok, cielene zamierených na peptid, príbuzný kalcitoninovému génu, do liečebného armamentária, ponúka nové možnosti zníženia záťaže tohto ochorenia tak z hľadiska jednotlivca, ako aj celého zdravotníckeho systému.

Ako potvrdili prednášajúci, doteraz mali pacienti v preventívnej liečbe migrény k dispozícii len lieky, nešpecifické pre migrénu, ktoré boli užívané na základe empirických údajov; najčastejšie ide o betablokátory, antikonvulzíva, antidepresíva, blokátory kalciových kanálov, antagonisty receptoru AT1 pre angiotenzín II či onabotulinumtoxín, teda lieky, pôvodne určené na liečbu iných ochorení. Teraz sa však dá vďaka objavu monoklonálnej protilátky anti-CGRP (calcitonin gene-related peptide) pacientom ponúknuť špecifický liek na migrénu, ktorý cielene pôsobí na jej patofyziologické mechanizmy.

Epidemiológia a dopad migrény v Európe

Epidemiologické údaje o prevalencii a dopadoch migrény nie sú ničím novým. Napriek tomu, ako upozornila vo svojej prednáške Patricia Pozo‑Rosichová, MD, PhD, z Vall d’Hebron Hospital and Institute of Research v Barcelone, sa nezdajú byť pre verejnosť dostatočne presvedčivé a nevenuje sa im patričná pozornosť. Choroba zostáva aj naďalej nedostatočne liečená a chybne diagnostikovaná. Lekárov so svojimi problémami navštívi len každý piaty človek, trpiaci migrénou, a zodpovedajúcu liečbu dostane približne každý desiaty pacient.

Pritom napríklad v Španielsku trpí na migrénu 12,4 % obyvateľov, vo Veľkej Británii 14,3 %, v severských krajinách rôzne údaje ukazujú prevalenciu od 10 až do 33 %. V celej Európe ide o 14,9 % populácie. O niečo nižšia prevalencia je v krajinách Severnej Ameriky, naopak len okolo 5 % dosahujú krajiny v Afrike a 8 % ázijské štáty.

„Fakty sú známe, problémom ale je, ako spoločnosť presvedčiť o závažnosti tohto ochorenia. Riešením je pomocou najnovších údajov ukázať a vysvetliť verejnosti, že liečiť migrénu je pre všetky strany lepšie ako ju neliečiť,“ uviedla doktorka Pozo-Rosichová s tým, že ku známym faktom patria údaje, ukazujúce rozdielnu mieru prevalencie migrény v jednotlivých krajinách. Výzvou je preto verejnosti lepšie vysvetliť problematiku rozdielnej prevalencie a vzbudiť záujem o toto ochorenie, aby sa všeobecne lepšie pochopilo, o akú závažnou chorobu ide.

„Z hľadiska patofyziológie si treba uvedomiť, že máme celý rad génov, súvisiacich s migrénou, ktorá je neurovaskulárnym ochorením. Zvláštne postavenie tu má špeciálny gén TRPM8 – ovládač receptorov pre vnímanie chladu. Ten sa prakticky nevyskytuje v Afrike, zatiaľ čo v severnej Európe je ním vybavená väčšina populácie. Výskumy ukázali, že jeden z génových polymorfizmov (rs10166942) tohto génu vykazuje vysokú diferenciáciu u ľudí v závislosti od zemepisnej šírky. S tým, ako sa ľudská rasa šírila z juhu smerom k severnému pólu, mutoval aj tento gén, aby si ľudia boli schopní uvedomiť nízku teplotu, v ktorej žijú. Takže zatiaľ, čo sa tento gén vyskytuje len napr. u 5 % obyvateľov Nigérie, vo Fínsku ho nájdeme u 88 % populácie. Ukázalo sa, že práve tento gén je úzko spojený s výskytom migrén, ktoré sú najčastejšie práve u ľudí s génom TRPM8, a aj preto je prevalencia tohto ochorenia tak rozdielna v jednotlivých krajinách a smerom na sever narastá,“ vysvetlila doktorka Pozo-Rosichová, podľa ktorej máme v súčasnosti šťastie, že už bol objavený CGRP, teda biomarker migrény. Aj keď nefunguje u každého pacienta, prináša nový pohľad, ktorý ukazuje, že migrénu môžeme riadne liečiť špecifickou terapiou. Popri lepšej komunikácii problematiky migrény je však podľa nej potrebné snažiť sa objaviť aj ďalšie biomarkery migrény.

K ďalším dobre známym faktom patrí vysoký stupeň invalidity (disability), vznikajúcej v súvislosti s týmto ochorením. Celých 60 % pacientov s epizodickou migrénou (EM) a 77 % s chronickou migrénou (CM) má vážne zdravotné postihnutie. Migréna je druhou najčastejšou príčinou invalidity v EÚ. Závažnosť tohto problému sa podľa lekárky dá najľahšie vysvetliť vo vzťahu ku každodennému životu (tab. 1).

Tab. 1 Negatívny vplyv migrény na kvalitu života

epizodická migréna 

chronická migréna 

žena 54 ročná, trpiaca na migrénu od 14 rokov minimálne 1 deň v týždni

žena 54 ročná, trpiaca na migrénu od 14 rokov 4 dni v týždni

48 dní s migrénou ročne počas obdobia 40 rokov

192 dní s migrénou ročne počas obdobia 40 rokov

1 920 dní s migrénou – 5,3 roka

7 680 dní s migrénou – 21 rokov

reálne žitá dĺžka života – 48,7 rokov

reálne žitá dĺžka života ‒ 33 rokov

„Na tomto príklade môžeme ukázať, že pacientka s chronickou migrénou stratila v dôsledku svojej choroby 11 rokov života. Ďalšou z nezvratných skutočností je, že toto ochorenie má zásadný vplyv na kvalitu života jedinca, celej jeho rodiny, jeho zamestnania, aj celej spoločnosti,“ uviedla doktorka Pozo-Rosichová. Podľa výsledkov prieskumu EUROLIGHT má migréna negatívny vplyv napr. na dochádzku do zamestnania takmer u 80 % pacientov, negatívne ovplyvňuje situáciu v rodine u 70 % opýtaných, záujmové aktivity ovplyvňuje u 60 %, sexuálny život u viac ako 40 % a sociálne postavenie narušuje u takmer 40 % pacientov s migrénou.

Z údajov, zverejnených v databáze Atlas of Migraine sa dá vyčísliť, že so stratou koncentrácie bojuje okolo 53 % pacientov s CM a približne 23 % s EM, ťažkosti s plnením pracovných povinností pociťuje 28 % pacientov s CM a 14 % s EM. Celých 36 % pacientov s týmto ochorením sa domnieva, že ich choroba nie je akceptovaná alebo pochopená ich kolegami a zamestnávateľmi.

Ataky bolesti hlavy bránia riadne vykonávať zamestnanie 84 % pacientom s migrénou a 61 % pacientov sa kvôli tejto bolesti cíti byť stigmatizovanými. V tejto súvislosti doktorka Pozo-Rosichová upozornila na ekonomický dopad ochorenia na zdravotnícke systémy. Odhaduje sa, že ročné náklady v spojení s liečbou migrény len v Európe dosahujú 27 miliárd eur (pri prevalencii 14 %).

Podľa prezentovaných výsledkov štúdie AMPP migréna zásadne znižuje každodennú aktivitu chorých ‒ prácu alebo školskú dochádzku kvôli nej zameškáva 25,3 % chorých, rodinné a sociálne aktivity 29,1 % a domáce práce nemôže vykonávať takmer polovica sledovaných chorých. Pacienti, trpiaci na migrénu, udávali za obdobie troch mesiacov stratu 3,2 pracovného dňa, 4,6 dňa práce v domácnosti a 2,1 dňa sociálnych aktivít. Takmer 18 % chorým migréna komplikuje ich milostný život a viac ako 18 % bráni v starostlivosti o dieťa. Dopad má aj na blízke okolie – o sociálne aktivity prichádza viac ako 9 % partnerov osôb, trpiacich na migrénu.

„Vieme, že doterajšie možnosti liečby neboli dostatočné. Teraz ale môžeme verejnosti povedať, že už máme nielen účinnú, ale aj bezpečnú liečbu, ktorá skutočne funguje. Na základe dostupných údajov je zrejmé, že inovatívna liečba a jej dopad na zníženie postihnutia zásadne ovplyvní kvalitu života, zvýši produktivitu pacientov, a následne tak zníži celkové náklady, spojené s liečbou tohto ochorenia. Je však potrebné túto liečbu v praxi naozaj využívať,“ uzavrela doktorka Pozo-Rosichová.

Zlomový význam štúdie FOCUS s fremanezumabom

Jednou z anti-CGRP protilátok je fremanezumab (TEV-48125), humanizovaná monoklonálna protilátka IgG2a, ktorá selektívne a silno viaže CGRP. Fremanezumab cielene mieri na alfa aj beta izoformu ligandu CGRP (nie na receptor). Ide o prvú a jedinú liečbu s možnosťou flexibilného dávkovania, podáva sa štvrťročne (675 mg) alebo mesačne (225 mg) subkutánne.

Základnou otázkou, ktorú treba riešiť, je podľa profesora Messouda Ashinu, PhD, DMSc, z Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Dánsko, účinnosť a bezpečnosť liečby fremanezumabom a jeho dlhodobý efekt, najmä u doteraz ťažko liečiteľných pacientov.

Ako pripomenul prednášajúci, už výsledky kľúčovej predĺženej, placebom kontrolovanej štúdie fázy III HALO (n = 1 890, 780 EM, 1 110 CM) potvrdili signifikantnú redukciu výskytu migrény, výrazné zníženie užívania akútnej medikácie, zníženie disability a zásadné zlepšenie kvality života u pacientov, liečených fremanezumabom. Priemerný počet dní s migrénou (monthly migraine days, MMD) klesol o 41,6 %, počet dní s funkčným postihnutím o 64 %, užívanie úľavových liekov sa znížilo o 39 %. Výsledky dvanásťmesačnej štúdie potvrdili pretrvávanie dosiahnutého efektu liečby aj po jednom roku, pričom boli obdobné tak u mesačného, ako aj u trojmesačného podávania fremanezumabu.

Účinnosť a bezpečnosť liečby fremanezumabom potvrdzujú aj najnovšie údaje z rozsiahlej štúdie FOCUS (NCT03308968), ktorá je doteraz najväčším hodnotením u pacientov, ktorí neodpovedali na niekoľko línií preventívnej liečby migrény. Ide o multicentrickú, randomizovanú, dvojito zaslepenú, paralelne placebom kontrolovanú štúdiu fázy IIIb, ktorá hodnotila účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť štvrťročnej a mesačnej liečby fremanezumabom v porovnaní s placebom. Do štúdie bolo randomizovaných 838 dospelých pacientov s CM alebo EM, ktorí nedostatočne reagovali na dve až štyri línie predchádzajúcej preventívnej liečby (bez dostatočnej odozvy, ktorá bola definovaná ako nedostatočná účinnosť po najmenej troch mesiacoch liečby v stabilnej dávke, alebo pacient liek netoleroval, liečivo bolo kontraindikované, alebo liek nebol pre pacienta vhodný). Medzi používanými liekmi boli betablokátory, antikonvulzíva, tricyklické antidepresíva, blokátory kalciových kanálov, antagonisty receptoru AT1 pre angiotenzín II, onabotulinumtoxín A a kyselina valproová. V štúdii boli pacienti s CM a EM randomizovaní v zaslepenom režime v pomere 1 : 1 : 1 do jednej z troch liečebných skupín – štvrťročného režimu dávkovania, režimu mesačného dávkovania alebo zodpovedajúceho režimu s podávaním placeba. Všetci účastníci štúdie pokračovali v otvorenej predĺženej fáze (13.–24. týždeň), keď im bol podávaný fremanezumab v 12., 16. a 20. týždni liečby.

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie FOCUS bolo potvrdiť účinnosť a bezpečnosť fremanezumabu ako preventívnej medikácie v liečbe EM a CM. Sekundárne cieľové parametre zahrňovali priemernú zmenu počtu dní s bolesťami hlavy o aspoň strednej závažnosti po štyroch týždňoch liečby v porovnaní s východiskovými hodnotami.

„Dosiahol sa veľmi sľubný výsledok. Počet dní s migrénou sa s dĺžkou liečby významne znižoval, po 12 týždňoch terapie v oboch režimoch liečby (mesačnom/štvrťročnom) o 4,5/3,9 dňa u CM a o 3,8/3,7 dňa u EM oproti placebu,“ uviedol profesor Ashina s tým, že redukciu bolestí hlavy o 50 % dosiahlo v priebehu 12 týždňov liečby 59 %/54 % pacientov (mesačná/štvrťročná aplikácia), zníženie o 75 % sa zaznamenalo u 37 %/30 % chorých a redukcia bolestí hlavy o 100% sa dosiahla u 13 %/14 % liečených s CM. Ešte lepšie výsledky sa dosiahli v prípade EM, kde sa zaznamenala viac ako 50 % redukcia u 68 %/66 % liečených, 75 % pokles výskytu u 45 %/42 % a bez bolestí bol po troch mesiacoch liečby každý piaty liečený pacient (21 %/17 %).

„Zaujímavé je, že už po jednom týždni od zahájenia liečby sa dosiahla významná redukcia MMD oproti kohorte, liečenej placebom. Bežne upozorňujeme pacientov, že musia počkať mesiac až dva, kým začne liečba fungovať. Tu došlo k rapídnemu zníženiu v oboch režimoch (mesačný aj štvrťročný) takmer okamžite,“ uviedol profesor Ashina. Po štyroch týždňoch liečby sa dosiahlo minimálne 50 % zníženie MMD u 38 %/36 % osôb, liečených fremanezumabom (oproti 10 % zo skupiny placeba), konkrétne 50 %/45 % pacientov s EM a 31 %/30 % pacientov s CM. Parameter MMD klesol u štvrťročnej aplikácie o 3,7 dňa, u mesačnej o 4,1 dňa (oproti 0,6 dňa u placeba), graf 1A, B.

Graf 1A, B Redukcia priemerného počtu migrenóznych dní v mesiaci pri dvanásťmesačnej liečbe fremanezumabom – štúdia FOCUS

LSM – tzv. metóda najmenších štvorcov (matematicko-štatistická metóda na riešenie nekompatibilných sústav nelineárnych rovníc, least squares mean; MMD – počet dní s migrénou v mesiaci, monthly migraine days; SE – smerodajná odchýlka


Najčastejším nežiaducim účinkom bola reakcia v mieste vpichu (erytém, indurácia, bolesť), k rozvoju závažných nežiaducich účinkov, a v ich dôsledku k prerušeniu liečby, došlo podľa profesora Ashinu len veľmi výnimočne. Výskyt nežiaducich reakcií bol porovnateľný s placebom.

Ako zhrnul profesor Ashina, závery štúdie potvrdzujú redukciu MMD, počtu dní s bolesťou hlavy minimálne stredne závažnej sily a pokles počtu dní užívania akútnej medikácie. Približne u tretiny pacientov došlo k viac ako 50 % poklesu MMD. Z hľadiska disability a kvality života údaje ukazujú zlepšenie vo dvoch odlišných výstupoch (dotazníky MIDAS a HIT-6), zlepšenie kvality života v súvislosti s migrénou (dotazník MSQoL) a zlepšenie v globálnom hodnotení, vykonanom pacientom, zameranom napríklad na produktivitu práce či na problematiku depresie.

„Je zrejmé, že fremanezumab znamená novú budúcnosť pre liečbu chronickej migrény. Je prvou preventívnou profylaktickou liečbou, ktorú môžeme ponúknuť našim pacientom s flexibilitou dávkovania štvrťročne alebo mesačne, a ktorá bude mať obrovský dopad na zlepšenie kvality ich života. Dôležitá je aj skutočnosť, ktorú už potvrdili predĺžené štúdie, že účinnosť terapie pretrváva aj po roku liečby,“ uzavrel profesor Ashina. Prednášajúci sa zhodli, že obdobie, keď pre liečbu tak závažného ochorenia neexistovali žiadne špecifické lieky, teraz končí. Prezentované štúdie potvrdili účinnosť, bezpečnosť, dlhodobý efekt (vrátane preventívneho) anti-CGRP terapie a zahájili novú éru liečby migrény.

Redakčne spracovala Mgr. Zdenka Kolářová