A J O V Y

Použitie biologickej liečby v klinickej praxi

Kazuistika 1: Biologická profylaxia prináša výraznú úľavu od dlhoročných bolestí

Pacientka narodená 1971, od menarché (11 rokov) trpí na migrény, ktoré boli spočiatku viazané na menzes, po pôrodoch došlo k ich zhoršeniu. Od r. 2011 stav progredoval do chronicity (migréna 12–18× v mesiaci) a od r. 2020 mala pacientka denné bolesti hlavy. Medikácia bola buď neefektívna (cinarizin, venlafaxin, metoprolol), alebo ju pacientka netolerovala (topiramát, valproát). V r. 2021 užívala prakticky denne analgetiká (všetky v kombinácii) a v tom istom roku dg. asthma bronchiale (Ventolin, Xyzal sezónne). Biologická profylaxia fremanezumabom bola nasadená v apríli 2021 a počas troch mesiacov priniesla zníženie počtu atakov migrény na polovicu (z 13 na 6). Tento stav dlhodobej kompenzácie pretrváva.

Kazuistika 2: Pred nasadením biologickej liečby nie je nutné nadmerne užívanú medikáciu vysadzovať

Pacientka narodená 1952, migrény bez aury má od 12 rokov. Dlhodobo liečená v Nemecku, kedy vyskúšala rôzne druhy profylaxie aj alternatívne metódy. V centre pre diagnostiku a liečbu bolesti hlavy je dispenzarizovaná od r. 2015 s dg. chronická migréna (denné bolesti hlavy), pričom triptány sú už bez efektu. V r. 2020 začala pre silné a časté ataky zvyšovať analgetickú medikáciu až na 30–60 tbl/mesiac. V decembri toho roku bola nasadená biologická profylaxia fremanezumabom, pri ktorej došlo počas troch mesiacov liečby k poklesu počtu atakov migrény na polovicu (z 8 na 4), ďalej je frekvencia atakov stabilná (3× mesačne). Nadmerne užívanú medikáciu nebolo treba pred nasadením biologickej profylaxie celkom vysadzovať.

Kazuistika 3: Komfortné kvartálne dávkovanie fremanezumabu

Pacientka bez RA bolestí hlavy, pre asthmu bronchiale dispenzarizovaná na pneumológii, dlhodobo užívala hormonálnu antikoncepciu, ktorú vysadila v r. 2020. Bolesti hlavy začali s nástupom puberty (1988), s väzbou na väčšiu fyzickú námahu, úľava po odpočinku. Výrazné zhoršenie nastalo po prvom pôrode (2001). SOS medikácie: ibuprofen, nimesulid, metamizol, triptány. Profylaxia: vyskúšala mnoho prípravkov z mnohých liekových skupín, vysadenie hormonálnej antikoncepcie bez výraznejšieho efektu na frekvenciu migrén. V januári 2022 prvé vyšetrenie v poradni bolestí hlavy, o mesiac neskôr bola nasadená biologická liečba fremanezumabom pre dg. frekventovaná epizodická migréna bez aury (11-12-20 MMD – počet dní s migrénou v mesiaci), zlyhanie konvenčnej profylaktickej liečby valproátom, venlafaxinom a cinarizinom, intolerancia topiramátu. Na liečbe fremanezumabom došlo k výraznému poklesu MMD aj v dotazníku HIT-6. Pacientka je s liečbou veľmi spokojná, doteraz pokračuje v kvartálnej dávkovacej schéme, ktorá je pre ňu veľmi komfortná. Aplikácia prebieha v ordinácii, čím odpadá zodpovednosť za lieky ako také (prevoz, skladovanie, likvidácia pera) a umožňuje pacientke žiť plnohodnotnejší život.

Fremanezumab

Fremanezumab je plne humanizovaná monoklonálna protilátka IgG2, ktorá sa selektívne viaže na ligand CGRP a blokuje jeho väzbu na receptor. Ide o jediný anti-CGRP prípravok s možnosťou flexibilného podávania; subkutánna aplikácia v dávke 225 mg raz mesačne alebo 675 mg kvartálne. Aplikuje sa pomocou predplnenej injekčnej striekačky alebo predplneného pera, ktorého obsluha je veľmi jednoduchá. Nežiaduce účinky liečby fremanezumabom sú minimálne (lokálne reakcie v mieste vpichu – erytém, pruritus; ďalšie nežiaduce účinky ako zápcha, hnačka alebo nazofaryngitída sa vyskytujú s početnosťou porovnateľnou s placebom). Liekové interakcie zatiaľ neboli zaznamenané. Fremanezumab má nízku imunogenicitu a minimálny „wearing off“ efekt, t.j. klinicky významné zníženie účinnosti liečby na konci dávkovacieho intervalu.

Fremanezumab preukázal účinnosť a bezpečnosť v registračných štúdiách fázy III; štúdia HALO CM u chronickej migrény a štúdia HALO EM u epizodickej migrény. Údaje o účinnosti a bezpečnosti fremanezumabu z reálnej klinickej praxe ďalej zhromažďuje klinické hodnotenie fázy IV PEARL (Pan-European Real Life), ktoré prebieha v 87 centrách v 11 krajinách Európy u približne 1 100 pacientov s chronickou alebo epizodickou migrénou. Ide tak o doposiaľ najrozsiahlejšiu štúdiu bežnej praxe hodnotiacu fremanezumab.

Klinické hodnotenie PEARL doteraz prebieha, predpokladá sa, že posledný pacient dokončí štúdiu počas prvého štvrťroku roku 2024. K dispozícii sú aktuálne výsledky interim analýz.

1. interim analýza

Výsledky boli hodnotené po šiestich mesiacoch liečby. Celkovo 54,7 % všetkých pacientov dosiahlo viac ako 50% redukciu počtu MMD. Medzi všetkými pacientami došlo ku zníženiu MMD od počiatočnej hodnoty o 8 dní. Zlepšenie bolo zaznamenané rovnako v skóre MIDAS (celkovo 55,8 %) a v skóre HIT-6 (celkovo 56,1 %). Pri liečbe fremanezumabom bol doložený pokles potreby akútnej medikácie – v šiestom mesiaci terapie ju pacienti použili v priemere o 6,5 dňa menej.  

2. interim analýza
 

Výsledky po 12 mesiacoch liečby dokazujú trvalú účinnosť fremanezumabu v redukcii MMD. Počas šesťmesačnej liečby fremanezumabom došlo u 55,9 % pacientov s epizodickou alebo chronickou migrénou ku zníženiu MMD o 50 % alebo viac. Priemerná zmen  MMD bola v 6. mesiaci −8, v 9. mesiaci −8,5 a v 12. mesiaci −8,3. Dáta boli v súlade s výsledkami prvej interim analýzy, čo podporilo dôkaz účinnosti a bezpečnosti fremanezumabu pre preventívnu liečbu migrény.

3. interim analýza

Analýza hodnotila účinnosť fremanezumabu u pacientov, ktorí prešli (switch) na túto liečbu z inej anti-CGRP monoklonálnej protilátky, adherenciu a perzistenciu pacientov k liečbe fremanezumabom a trvalý účinok fremanezumabu pri poklese MMD. Počas prvých šiestich mesiacov liečby fremanezumabom dosiahlo 32,3 % „switchovaných“ pacientov ≥ 50% zníženie MMD, pričom u pacientov s epizodickou a chronickou migrénou bol podiel podobný. Za klinicky významnú môžeme považovať skutočnosť, že 60,9 % pacientov s chronickou migrénou dosiahlo ≥ 30% zníženie MMD. Výsledky naznačujú, že fremanezumab môže ponúknuť výhodnú možnosť liečby u pacientov, u ktorých iné monoklonálne protilátky zlyhali z dôvodu nedostatočnej odpovede alebo z dôvodov znášanlivosti.  

Záver

Monoklonálne protilátky CGRP sú špecifickou profylaxiou založenou na znalostiach patofyziológie migrény. V štúdiách aj v praxi bola preukázaná ich veľmi dobrá účinnosť pri epizodickej migréne, chronickej migréne a MOH. Nespornou výhodou je frekvencia aplikácie monoklonálnych protilátok raz mesačne alebo štvrťročne. Nemajú interakcie s inými terapeutikami. Neboli popísané závažné nežiaduce účinky a dlhodobá tolerancia je tiež dobrá. Podľa súčasných znalostí nevedú k tvorbe autoprotilátok a ani inak neovplyvňujú imunitný systém.

Jedným zo schválených liekov z tejto skupiny je Ajovy (fremanezumab). Fremanezumab je vhodný pre chorých s epizodickou alebo chronickou (≥ 15 MMD) migrénou, ktorí spĺňajú platné kritériá. Liečba je výhodná u pacientov s MOH. Ako jediný liek zo skupiny monoklonálnych protilátok ponúka možnosť flexibilného dávkovania, a to buď raz mesačne, alebo kvartálne. Toto podávanie výrazne zvyšuje compliance pacientov s profylaktickou terapiou migrény. Tolerabilita protilátky je veľmi dobrá, vyskytuje sa len malý počet prevažne lokálnych nežiaducich účinkov. Fremanezumab neprechádza hepatálnym alebo renálnym metabolizmom, a umožňuje jeho podávanie u interných komorbidít. Kardiovaskulárne riziko nebolo preukázané. Potenciálny pozitívny psychotropný efekt je ďalej skúmaný

Zdroj

1. Migaľová P. Léčba anti-CGRP jako jedno z řešení MOH u pacientů s CM. Centrum prodiagnostiku a léčbu bolestí hlavy, FN Ostrava (prezentace podpořena společností Teva Pharmaceuticals ČR, s.r.o.).
2. Čtrnáctá D. Naše zkušenosti s kvartálním dávkováním fremanezumabu u frekventníepizodické migrény. Centrum pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy, ÚVN Praha (prezentace podpořena společností Teva Pharmaceuticals ČR, s.r.o.).